ملانوم بدخیم: درمان دارویی

اهداف درمانی

  • بهبود پیش آگهی
  • تسکین دهنده

توصیه های درمانی [دستورالعمل S3]

  • خط اول درمان: برداشتن توتو (برداشتن تومور از طریق جراحی به طور کامل ، یعنی حفظ فاصله ایمن).
  • درمان برای متاستاز موضعی (مرحله III) [دستورالعمل S3].
    • ماهواره ای و ترانزیتی متاستازها (متاستازهای تومور منطقه ای در فاصله بیش از 2 سانتی متر از تومور اولیه تشکیل شده و در مجاری لنفاوی تخلیه قرار دارند): در صورت وجود امکان برداشتن R0 (عدم وجود تومور باقیمانده) → درمان جراحی متاستازهای ماهواره ای و ترانزیتی.
    • لنفاوی گره متاستازها: آلودگی به گره لنفاوی نگهبان با حداکثر قطر متاستاز 0.1 میلی متر ، می تواند از 1.0 میلی متر ارائه شود لنف تشریح گرهملانومبقای خاص تحت تأثیر قرار نمی گیرد (به عنوان مثال "جراحی درمان").
  • مرحله II (IIA ، IIB ، IIC): کمکی درمان سیستمیک.
  • مرحله III (IIIA ، IIIB ، IIIC ، IIID): داروهایی که قبلاً در مرحله IV با موفقیت استفاده می شدند ، اکنون برای وضعیت کمکی در مرحله III (به عنوان درمان سیستم کمکی / مکمل یا حمایتی) تأیید دریافت کرده اند:
    • به بیماران در مرحله III AD تومور AJCC 2017 باید درمان کمکی با آنتی بادی ضد PD1 ارائه شود.
    • به بیماران در مرحله III AD تومور AJCC 2017 با جهش BRAF V600E یا V600K باید درمان کمکی با مهار کننده BRAF و MEK ارائه شود.
      • دابرافنیب + ترامتینیب
      • نیولوماب
      • پمبرولیزوماب
  • مرحله چهارم (دور متاستازها موجود): جراحی ، پرتو درمانی (radiatio) ، کمکی نیولوماب, شیمی درمانی، شیمی درمانی و شیمی درمانی و "درمان هدفمند".
    • به بیماران مبتلا به تومور مرحله IV AJCC 2017 (NED) باید درمان کمکی با آنتی بادی ضد PD1 ارائه شود.
    • برای جهش BRAF V600 ، درمان با یک مهار کننده BRAF در ترکیب با یک مهار کننده MEK یا درمان مهار کننده بازرسی (تک درمانی PD-1 یا PD1 + CTLA-4 آنتی بادی درمانی) باید فراهم گردد. در حال حاضر ، هیچ اطلاعاتی در مورد بهترین روش درمانی متوالی با مهارکننده های BRAF / MEK و مهارکننده های ایست بازرسی در دسترس نیست.
    • در جهش حساس به مهارکننده c-KIT c-KIT ، یک مهار کننده کیناز c-KIT4 گزینه ای برای درمان هدفمند پس از ایمونوتراپی ناموفق با مهارکننده های ایست بازرسی است.
    • In ملانوم بیماران مبتلا به متاستاز غیر قابل برداشت (تومورهای دختری که نمی توان با جراحی از بین برد) ، گزینه ایمونوتراپی با مهارکننده های ایست بازرسی باید ارزیابی شود. در این زمینه PD-1 آنتی بادی یا ترکیب آنها با ipilimumab از نظر بقا بدون پیشرفت (زنده ماندن بدون پیشرفت بیماری) از مونوتراپی با ipilimumab برتر هستند. علاوه بر این ، PD-1 آنتی بادی در مونوتراپی برتر هستند ipilimumab در بقا کلی.
      • بهبودی کامل تقریباً در سه از چهار مورد اتفاق می افتد ملانوم بیماران تحت درمان با مهار کننده PD-1 ، به این معنی که آنها پس از 3 سال عود نمی کنند ، به عنوان مثال ، بیمار سرطان با احتمال زیاد هنگامی که عود (عود بیماری) رخ داد ، میزان بهبودی کامل تقریباً 4 برابر کمتر از اولین تلاش برای درمان بود.
    • اگر رژیم های درمانی برتر (مهار کننده های BRAF / MEK یا PD-1 باشد) آنتی بادی) یک گزینه نیستند ، مونوشیمی درمانی با داکاربازین ممکن است به عنوان یک سیستم درمانی تثبیت شده به بیماران ملانوم مبتلا به متاستازهای غیرقابل برداشت ارائه شود.
  • عدم کارایی: سیستم درمانی با (به زیر مراجعه کنید):
    • نیولوماب
    • پمبرولیزوماب
    • ایپیلیموماب
    • دابرافنیب + ترامتینیب
    • Encorafenib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • ومورافنیب + کوبیمتینیب
    • (T-VEC) *

* تزریق داخل توموری (به داخل تومور) می تواند یک اثر سیستمیک ثانویه ایجاد کند. عوامل سیتوستاتیک در ملانوم بدخیم برای موارد زیر تجویز می شوند:

  • تومورهای عود غیر قابل جراحی (عود تومور).
  • متاستازهای منطقه ای غیر قابل جراحی (تومورهای دختر).
  • متاستازهای دور

رژیم های زیر در ملانوم بدخیم پیشرفته استفاده می شود:

  • رژیم BHD با BCNU ، هیدروکسی اوره و DTIC.
  • رژیم پررنگ با بلئومایسین ، وین کریستین ، CCNU ، DTIC
  • رژیم DVP با DTIC ، ویندزین و سیس پلاتین.
  • رژیم CarboTax با کاربوپلاتین و پاکلیتاکسل.
  • رژیم GemTreo با gemcitabine و treosulfan

علاوه بر این ، موارد زیر استفاده می شود: داکاربازین, Temozolomide (TMZ) ، فوتموستین.

بیماران پیشرفته ملانوم بدخیم (مرحله چهارم) از درمان خط اول با هدف درمانی (در زیر را ببینید) یا ایمنی درمانی در مقایسه با آن بهره مند شوید شیمی درمانی (به بالا نگاه کن). بقای کلی با BRAF / MEK یا مهارکننده های ایست بازرسی به طور قابل توجهی بهتر بود (31٪ بقا بالاتر). در اینجا هیچ اطلاعات دقیقی درباره مواد و دوزهای فعال ارائه نشده است ، زیرا رژیم های درمانی به طور مداوم در حال اصلاح هستند. رویکردهای درمانی دیگر ("درمان هدفمند").

  • مهار کننده های BRaf ، آنتی بادی CTLA-4:
    • ومورافنیب (مهار کننده انتخابی انکوژن B-Raf ، یک سرین / ترئونین کیناز) - دارو با مسیرهای سیگنالینگ ملانوم تداخل دارد. نیمی از ملانوماها جهش در BRAF دارند ژن. این یک مسیر سیگنالینگ را روشن می کند که باعث می شود سلول بدون کنترل تقسیم شود. "ومورافنیب این جهش را هدف قرار داده و مسیر سیگنالینگ [ماده فعال مورد تایید در اتحادیه اروپا از فوریه 2012] را خاموش می کند. دابرافنیب عامل دیگری است که می تواند در مورد ومورافنیب هشدار دهد:
      • ممکن است شروع را ترویج دهد لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)
      • موارد آسیب شدید پرتویی در بیمارانی که رادیوتراپی قبل ، حین یا بلافاصله بعد از درمان با ومورافنیب دریافت کرده اند
    • دابرافنیب (مهار کننده BRAF کیناز ؛ در بیمارانی که تغییر ژنتیکی خاصی (جهش B-RAF) در سلول ملانوم وجود دارد) - موارد مصرف: ملانوم غیر قابل برداشت یا متاستاتیک.
    • ایپیلیموماب (پروتئین CTLA-4 (آنتی ژن سیتوتوکسیک لنفوسیت T سیتوتوکسیک -4) را مسدود می کند ، که فعالیت سلولهای T را تنظیم می کند) - موارد مصرف: ملانومای پیشرفته (غیر قابل برداشت یا متاستاتیک).
    • بازدارنده مسیر MAPK ترامتینیب در ملانومای پیشرفته یا متاستاتیک با جهش BRAF V600 بصورت مونوتراپی یا در ترکیب با استفاده می شود دابرافنیب.
    • کوبیمتینیب (مهار کننده کیناز از گروه بازدارنده MEK) از نوامبر 2015 در ترکیب با تایید شده است ومورافنیب برای درمان پیشرفته ملانوم بدخیم، در بزرگسالان مبتلا به ملانوم متاستاتیک یا غیر قابل جراحی با جهش BRAF V600. نامه دست نوعی: شواهدی از وقایع عمده خونریزی (از جمله داخل جمجمه و خونریزی گوارشی) و افزایش یافته است کراتین سطح فسفوكیناز (CPK) و رابدومیولیز با درمان با کوبیمتینیب.
  • مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی PD-1 (درمان ضد PD-1):
    • Nivolumab - موارد مصرف:
      • بیماران بزرگسال مبتلا به ملانومای پیشرفته (غیر قابل برداشت یا متاستاتیک) بدون در نظر گرفتن وضعیت جهش BRAF. بیماران غیر تحت درمان با تومور نوع وحشی BRAF V600 هنگام درمان با مزایای اضافی قابل توجهی دارند نیولوماب.
      • درمان کمکی ملانوم با لنف درگیری گره یا متاستاز پس از برداشتن کامل در بزرگسالان.
    • اثرات جانبی: خستگی (24.8٪) ، خارش (17٪) ، اسهال (13٪) ، اگزنتما (13٪) ، تهوع (12٪).
    • Pembrolizumab - بیماران بالاتر از 60 سال بهتر از جوان پاسخ می دهند - علائم:
      • برای درمان پیشرفته ، غیر قابل برداشت یا از قبل متاستاتیک ملانوم بدخیم.
      • برای مونوتراپی برای درمان کمکی ملانوم در مرحله تومور III با درگیری غدد لنفاوی پس از برداشت کامل در بزرگسالان.
      • به عنوان یک نشانگر بالینی برای موفقیت درمان ، تاکنون فقط بیماری ویتیلیگو / لکه سفید (احتمالاً در ترکیب با لوکوتریشیا / سفید شدن مو روی صورت ، سر و بدن).
  • ترکیبی از PD-1 ("پروتئین مرگ سلول 1 برنامه ریزی شده") آنتی بادی درمانی با مهارکننده CTLA4 ("پروتئین 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک") ipilimumab نشان داده شده است که از نظر بقای بدون پیشرفت برتر است.
  • همچنین در بخش «درمان بیشتر.

عوارض جانبی مهار BRAF: آرتروالژی (درد مفاصل) ، آلوپسی (ریزش مو) ، اگزنتما (بثورات) ، خستگی (خستگی), حساسیت به نور, تهوع و خارش پاپیلوم و کارسینوم سلول سنگفرشی.

سایر نشانه ها

  • تجویز 25 ماهه اینترفرون α-2b (IFN) در بیماران با ملانوم پوستی (به خصوص ملانوم زخمی) فقط در دوزهای بالاتر از 13 ماه تجویز است
  • بیماران ملانوم (مرحله 4) با مغز متاستاز: بیمارانی که ایمنی درمانی در محاصره ایست بازرسی دریافت کردند به طور متوسط ​​بیش از دو برابر کسانی که ایمنی درمانی دریافت نکردند زنده ماندند (12.4 در مقابل 5.2 ماه). همچنین میزان بقای 5 ساله آنها بهتر بود ، 28.1٪ در مقابل 11.1٪ در افراد بدون ایمنی درمانی.
  • درمان ترکیبی با بازدارنده های ایست بازرسی نیولوماب و ipilimumab نیز در برابر موثر است مغز متاستاز در بیماران مبتلا به ملانوم بدخیم. نیولوماب به گیرنده PD-1 و ipilimumab به پروتئین CTLA-4 متصل می شود. بنابراین ، هر دو از فرار سلولهای توموری از حمله سلول T جلوگیری می کنند. در ابتدا درمان تا 4 دوره با nivolumab و ipilimumab به صورت ترکیبی انجام شد و سپس درمان با nivolumab ادامه یافت تا اینکه پیشرفت تومور تکرار شود. نتایج: پس از 6 ماه ، 64٪ و بعد از 9 ماه ، 60٪ بیماران بدون عود بودند. میزان بقا به ترتیب 92 و 83 درصد بود و نویسندگان تخمین زده اند که بقای 1 ساله می تواند تا 82 درصد باشد. در زمان انتشار ، متوسط ​​زمان پیگیری 14 ماه بود.
  • موسسه کیفیت و کارایی در سلامتی مراقبت (IQWiG): دابرافنیب و ترامتینیب با بقای طولانی تر و عود کمتر یا دیرتر همراه است. دابرافنیب به علاوه ترامتینیب برای درمان کمکی بزرگسالان مبتلا به مرحله سوم ملانوم با جهش BRAF V600 پس از برداشتن کامل ، برداشتن جراحی از بافت بیمار ، تأیید شده است.
  • KEYNOTE-001: داده های 5 ساله فعالیت ضد تومور و تحمل طولانی مدت pembrolizumab در ملانوم پیشرفته در کل جمعیت ، 16٪ به یک پاسخ کامل و 24٪ به یک پاسخ جزئی رسیده بودند. بیماران مبتلا به درمان ساده در 25٪ موارد پاسخ کامل و در 27٪ پاسخ جزئی را بدست آوردند. به ترتیب در 89 و 92 درصد بیماران با پاسخ کامل ، در زمان ارزیابی همچنان ادامه داشت.