هموفیلی: علل، درمان

بررسی اجمالی

• توضیحات: هموفیلی یک اختلال مادرزادی لخته شدن خون است. دو شکل اصلی وجود دارد: هموفیلی A و B.
• پیشرفت و پیش آگهی: هموفیلی قابل درمان نیست. با این حال، با درمان مناسب می توان از خونریزی و عوارض جلوگیری کرد.
• علائم: افزایش تمایل به خونریزی و در نتیجه خونریزی و کبودی آسان.
• درمان: عمدتاً جایگزینی فاکتور انعقادی از دست رفته. در موارد خاص آنتی بادی درمانی یا ژن درمانی؛ در موارد خفیف در صورت لزوم دسموپرسین.
• علت و عوامل خطر: کمبود یا نقص ژنتیکی در پروتئین های خاصی که برای لخته شدن خون ضروری هستند (عوامل لخته شدن).
• تشخیص: سابقه پزشکی، اندازه گیری پارامترهای مختلف خون (aPTT، مقدار سریع، زمان ترومبین پلاسما، زمان خونریزی، تعداد پلاکت)، تعیین فعالیت فاکتورهای انعقادی مربوطه.
• پیشگیری: به دلیل ژنتیکی امکان پذیر نیست. با این حال، درمان صحیح از خونریزی بیش از حد و بالقوه تهدید کننده زندگی جلوگیری می کند.

هموفیلی چیست؟

اگر این عوامل انعقادی به مقدار کافی یا کیفیت کافی تولید نشوند، لخته شدن خون مختل می شود. به همین دلیل است که بیماران هموفیلی تمایل به خونریزی بیش از حد طولانی یا شدید دارند.

اتفاقا هموفیلی یک بیماری بدخیم خونی نیست (مثل سرطان خون=سرطان خون)!

اصطلاح پزشکی برای اختلال لخته شدن خون با افزایش تمایل به خونریزی "دیاتز خونریزی دهنده" است. اصطلاح عمومی برای اختلال انعقادی "انعقاد خون" است.

هموفیلی: اشکال

فاکتورهای انعقادی مختلفی وجود دارد. بسته به اینکه کدام عامل انعقادی در هموفیلی تحت تأثیر قرار می گیرد، پزشکان بین اشکال مختلف بیماری تمایز قائل می شوند. مهم ترین آنها هموفیلی A و هموفیلی B هستند:

• هموفیلی A: این شامل فاکتور انعقادی VIII (گلوبولین ضد هموفیل A) است. یا بدن آن را به مقدار کافی تولید نمی کند یا معیوب است. حدود 85 درصد از هموفیلیان از هموفیلی A رنج می برند. تقریباً همه آنها مرد هستند.
• هموفیلی B: افراد مبتلا فاقد فاکتور انعقادی IX (گلوبولین B ضد هموفیل یا فاکتور کریسمس) هستند. اینجا هم بیشتر مرد هستند.

یکی دیگر از اختلالات خونریزی که معمولاً ارثی است، سندرم فون ویلبراند-یورگنس است که به عنوان سندرم فون ویلبراند (vWS) نیز شناخته می شود. در اینجا، پروتئین حمل و نقل فاکتور انعقاد هشت - فاکتور فون ویلبراند - در مقادیر ناکافی وجود دارد یا معیوب است. مانند هموفیلی A و B، این منجر به افزایش تمایل به خونریزی می شود. شما می توانید در مقاله "سندرم فون ویلبراند" در این مورد بیشتر بخوانید.

هموفیلی A و B چگونه پیشرفت می کند؟

اکثر افراد مبتلا به هموفیلی به هموفیلی A مبتلا هستند. این بیماری از بدو تولد وجود دارد و مزمن است.

هموفیلی A - مانند سایر اشکال - هنوز قابل درمان نیست. با این حال، درمان هایی وجود دارد که اثرات هموفیلی یا کمبود فاکتورهای انعقادی را جبران می کند. در نتیجه، افراد مبتلا به هموفیلی در حال حاضر به طور کلی امید به زندگی مشابه افراد سالم دارند.

بدون درمان، «بیماران هموفیلی» می توانند به شدت یا برای مدت طولانی، حتی با جراحات جزئی، خونریزی کنند. بسیار نادر است که افراد مبتلا به هموفیلی در اثر جراحت دچار خونریزی شوند. اما خونریزی زیاد در دراز مدت به اندام های مختلف آسیب می رساند.

چگونگی پیشرفت هموفیلی در موارد فردی نه تنها به درمان بلکه به شدت بیماری در فرد مبتلا نیز بستگی دارد.

علائم چیست؟

علائم هموفیلی A (کمبود فاکتور VIII) و هموفیلی B (کمبود فاکتور IX) یکسان است - اگرچه فاکتور انعقادی متفاوتی در هر مورد تحت تأثیر قرار می گیرد.

اکثر افراد مبتلا اغلب در اوایل کودکی دچار "کبودی" (هماتوم) می شوند. علاوه بر این، خونریزی داخلی در هر ناحیه عضوی در هموفیلی امکان پذیر است.

خونریزی در مفاصل معمولی است. اینها اغلب به طور خود به خود (یعنی بدون آسیب قبلی مانند آسیب سقوط)، به خصوص در هموفیلی شدید رخ می دهند. این خونریزی باعث می شود که "مایع سینوویال" (مایع مفصلی، سینوویا) ملتهب شود. سپس پزشکان از سینوویت حاد صحبت می کنند. این خود را به عنوان یک مفصل متورم و بیش از حد گرم نشان می دهد. رنگ پوست روی آن مایل به قرمز است. مفصل به لمس حساس است و تحرک آن به طور دردناکی محدود می شود. به همین دلیل است که افراد مبتلا اغلب یک وضعیت تسکین دهنده اتخاذ می کنند.

سینوویت مزمن در هموفیلی می تواند منجر به تغییرات دائمی مفصل شود. پزشکان از آن به عنوان آرتروپاتی هموفیلیک یاد می کنند.

در اصل، سینوویت در هموفیلی می تواند در همه مفاصل رخ دهد. با این حال، مفاصل زانو، آرنج و مچ پا بیشتر تحت تاثیر قرار می گیرند.

سایر علائم احتمالی هموفیلی می تواند ناشی از خونریزی در عضلات باشد: این خونریزی به بافت عضلانی آسیب می رساند و در موارد شدید منجر به ضعف عضلانی می شود.

خونریزی شدید در دهان و گلو راه های هوایی را تحت تاثیر قرار می دهد. خونریزی در مغز نادر است، اما خطرناک است: برای مثال، تفکر و تمرکز را مختل می کند. خونریزی شدید در مغز حتی می تواند کشنده باشد!

خونریزی در ناحیه شکم نیز در موارد شدید می تواند تهدید کننده زندگی باشد.

هموفیلی: درجات شدت

شدت اختلال خونریزی تعیین می‌کند که علائم تا چه حد آشکار می‌شوند. به عنوان یک قاعده کلی، هرچه فاکتورهای انعقادی عملکردی کمتری وجود داشته باشد، تصویر بالینی بارزتر است.

طبقه بندی هموفیلی A و B به سه درجه شدت بر اساس میزان کاهش فعالیت فاکتورهای انعقادی در مقایسه با عملکرد آنها در افراد سالم است:

هموفیلی خفیف

هموفیلی با شدت متوسط

فعالیت فاکتورهای انعقادی (فعالیت فاکتور) یک تا پنج درصد فعالیت طبیعی است. علائم معمولاً در چند سال اول زندگی با خونریزی غیرمعمول طولانی و کبودی مکرر آشکار می شوند. مانند هموفیلی خفیف، خونریزی معمولاً در نتیجه جراحات یا عمل جراحی است. خونریزی خود به خودی نادر است.

هموفیلی شدید

فعالیت فاکتور کمتر از یک درصد فعالیت طبیعی است. کوچکترین صدمات یا برآمدگی ها باعث خونریزی شدید زیر پوست (کبودی) در افراد مبتلا می شود. خونریزی داخلی نیز بیشتر رخ می دهد، به عنوان مثال خونریزی دردناک در مفاصل بزرگ مانند زانو یا آرنج. به طور معمول، بسیاری از خونریزی ها هیچ علت قابل تشخیصی ندارند. سپس پزشکان از خونریزی خود به خود صحبت می کنند.

هموفیلی چگونه درمان می شود؟

درمان هموفیلی به نوع و شدت هموفیلی بستگی دارد. پزشک معالج یک برنامه درمانی مناسب برای هر بیمار ترسیم می کند.

فاکتورهای متمرکز

کنسانتره فاکتور باید به داخل ورید تزریق شود. بسیاری از مبتلایان یاد می گیرند که خودشان آنها را تزریق کنند. این به آنها استقلال زیادی علیرغم بیماری می دهد.

در مورد هموفیلی خفیف، تجویز کنسانتره فاکتور فقط در صورت نیاز ضروری است (درمان برحسب تقاضا): داروی ضد انعقاد برای مثال در صورت خونریزی شدید یا قبل از یک عمل برنامه ریزی شده تجویز می شود. از طرف دیگر آسیب های جزئی مانند ساییدگی ها نیازی به درمان با کنسانتره فاکتور ندارند. معمولاً می توان با اعمال فشار کم به ناحیه خونریزی، خونریزی را متوقف کرد.

از طرف دیگر، افراد مبتلا به هموفیلی متوسط ​​تا شدید، به تزریق منظم داروهای حاوی فاکتور لخته شدن از دست رفته (درمان طولانی مدت) نیاز دارند. اینکه چند وقت یکبار این امر ضروری است، از جمله به آمادگی خاص، فعالیت بیمار و تمایل فردی وی به خونریزی بستگی دارد.

یک عارضه احتمالی درمان با کنسانتره فاکتور، به اصطلاح هموفیلی بازدارنده است: برخی از افراد آنتی بادی (بازدارنده) علیه عوامل انعقادی در کنسانتره فاکتور تشکیل می دهند. اینها فاکتور انعقادی اضافه شده را غیرفعال می کنند. سپس درمان به اندازه دلخواه مؤثر نیست. این عارضه در افراد مبتلا به هموفیلی A به طور قابل توجهی بیشتر از افراد مبتلا به هموفیلی B رخ می دهد.

دسموپرسین

در موارد خفیف هموفیلی A، اغلب تجویز دسموپرسین (DDAVP) در صورت نیاز (مثلاً برای خونریزی جزئی)، به عنوان مثال به صورت انفوزیون کافی است. این یک پروتئین مصنوعی است که از هورمون وازوپرسین خود بدن (آدیورتین، ADH) مشتق شده است.

دسموپرسین باعث می شود که دیواره عروق داخلی (اندوتلیوم) عوامل ذخیره شده برای لخته شدن خون را آزاد کند: فاکتور انعقادی VIII و پروتئین حامل آن، فاکتور فون ویلبراند (vWF). با این حال، از آنجایی که این مقادیر ذخیره شده در اندوتلیوم محدود است، ماده فعال فقط برای چند روز قابل تجویز است.

دسموپرسین آب را در بدن نگه می دارد و در نتیجه میزان ادرار را کاهش می دهد. بنابراین یکی از عوارض جانبی درمان DDAVP می تواند مسمومیت با آب باشد که نمک های خون (الکترولیت ها) را از تعادل خارج می کند. این می تواند به عنوان مثال منجر به تشنج شود.

آنتی بادی درمانی

گزینه درمانی دیگری برای هموفیلی A وجود دارد: تجویز منظم آنتی بادی تولید شده مصنوعی (emicizumab). این به طور همزمان به فاکتورهای انعقادی IXa و X متصل می شود، همانطور که فاکتور انعقادی VIII معمولاً انجام می دهد. بنابراین Emicizumab نقش عامل گم شده در هموفیلی A را در آبشار انعقاد بر عهده می گیرد. این به جلوگیری از خونریزی کمک می کند.

ژن درمانی

اولین ژن درمانی برای بزرگسالان مبتلا به هموفیلی شدید A (Valoctocogene Roxaparvovec) از سال 2022 در اتحادیه اروپا تایید شده است. این روش می تواند از خونریزی جلوگیری یا کاهش دهد. ژن درمانی به شرح زیر عمل می کند:

طرح ژنتیکی فاکتور انعقادی از دست رفته (VIII) از طریق انفوزیون به بدن فرد مبتلا وارد می شود. یک ویروس تغییر یافته (ویروس مرتبط با آدنو، AAV)، که نمی تواند در بدن انسان تکثیر شود، به عنوان وسیله نقلیه عمل می کند. ژن فاکتور VIII را به برخی از سلول های کبدی منتقل می کند، جایی که می توان آن را خواند.

چه چیزی باعث هموفیلی می شود؟

هموفیلی یک بیماری ژنتیکی مادرزادی است که معمولا ارثی است. در موارد کمتر، در نتیجه یک جهش ژنتیکی خود به خود (جهش خود به خودی) رخ می دهد.

در بیماران هموفیلی، اطلاعات ژنتیکی برای تولید فاکتور انعقادی عملکردی معیوب است. طرح نادرست به این معنی است که فاکتور انعقادی مورد بحث - فاکتور VIII در هموفیلی A و فاکتور IX در هموفیلی B - به اندازه کافی به شکل عملکردی تولید نمی شود. این امر لخته شدن خون را مختل می کند: زخم ها به این سرعت بسته نمی شوند، به این معنی که خونریزی برای مدت طولانی غیرعادی طول می کشد. در موارد شدید، خونریزی خود به خود نیز امکان پذیر است.

هموفیلی A و B: وراثت

ژن های فاکتورهای انعقادی روی کروموزوم X قرار دارند. اگر یکی از دو کروموزوم X در زنان دارای طرحی معیوب برای فاکتور انعقادی باشد، کروموزوم X دیگر معمولاً می تواند آن را جبران کند. بنابراین زنان تا حد زیادی در طول زندگی خود بدون علامت هستند. با این حال، آنها می توانند به عنوان ناقل (رسانا) نقص ژنتیکی عمل کنند: اگر با مردی که از نظر لخته شدن خون سالم است صاحب فرزند شوند، احتمال انتقال نقص ژنتیکی به آنها 50٪ است:

• دخترانی که کروموزوم X معیوب را از مادر خود دریافت کرده‌اند، رسانای بالقوه هموفیلی هستند.
• پسرانی که کروموزوم X معیوب را از مادر خود به ارث برده اند، نمی توانند آن را جبران کنند زیرا کروموزوم X دوم ندارند. بنابراین آنها به عنوان هموفیلی متولد می شوند.

وقتی مردان مبتلا به هموفیلی از یک زن سالم (نه هادی) بچه دار می شوند.

• پس همه دختران رهبر ارکستر هستند،
• و همه پسرها بدون نقص ژنتیکی متولد می شوند.

اگر هادی زن دارای فرزندانی با هموفیلی مرد باشد، احتمال ابتلای هر دو جنس به این بیماری 50 درصد است. عامل تعیین کننده این است که مادر کدام یک از کروموزوم های X خود را به کودک منتقل می کند:

• اگر مادر کروموزوم X معیوب خود را منتقل کند، به این معنی است که دختر و پسر هر دو مبتلا به هموفیلی متولد می شوند.

کارشناسان وراثت هموفیلی را اتوزومال مغلوب (جنسی مغلوب) توصیف می کنند.

هموفیلی چگونه تشخیص داده می شود؟

اگر فردی مکرراً خود به خود خونریزی می کند یا به راحتی کبود می شود، این نشانه احتمالی هموفیلی است. این سوء ظن به ویژه در صورت وجود موارد شناخته شده هموفیلی در شجره نامه محتمل است. برای روشن شدن شک به هموفیلی، پزشک عمومی اولین نقطه تماس است. سپس می توانند افراد مبتلا را به متخصص هماتولوژی یا یک مرکز پزشکی تخصصی (مرکز هموفیلی) ارجاع دهند.

پزشک ابتدا سابقه پزشکی بیمار را می گیرد (تاریخچه): او از بیمار می خواهد که علائم را با جزئیات شرح دهد، در مورد هر گونه بیماری زمینه ای و اینکه آیا موارد شناخته شده ای از هموفیلی در خانواده وجود دارد یا خیر، می پرسد.

تست های آزمایشگاهی به ویژه برای روشن شدن یک هموفیلی احتمالی مهم هستند. پزشک از بیمار نمونه خون می گیرد تا آن را در آزمایشگاه برای پارامترهای مختلف آزمایش کند:

• در هموفیلی، به اصطلاح aPTT در مقایسه با افراد سالم طولانی است. این "زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال" است (شما می توانید در مقاله PTT بیشتر در مورد آن بخوانید).
• در همان زمان، به اصطلاح مقدار Quick (به مقدار INR مراجعه کنید) و زمان ترومبین پلاسما (PTZ) به طور کلی قابل توجه نیستند. آنها فقط در هموفیلی شدید طولانی می شوند.

برای تعیین اینکه آیا فردی مبتلا به هموفیلی A یا هموفیلی B است، باید فعالیت فاکتورهای انعقادی مربوطه (VIII, IX) مورد تجزیه و تحلیل قرار گیرد.

بسته به نیاز، ممکن است معاینات بیشتری لازم باشد، برای مثال در صورت مشکوک شدن به خونریزی در مفاصل در نتیجه هموفیلی، معاینات اولتراسوند.

هموفیلی: آزمایش برای نوزادان و نوزادان متولد نشده

اگر هموفیلی قبلاً در یک خانواده رخ داده باشد، انعقاد نوزادان پسر معمولاً بلافاصله پس از تولد آزمایش می شود. این باعث می شود که هموفیلی در مراحل اولیه تشخیص داده شود. همچنین می‌توان آزمایشی را در دوران بارداری انجام داد تا مشخص شود که آیا نوزاد متولد نشده مبتلا به هموفیلی است یا خیر.

اگر زنی مشکوک باشد که استعداد ژنتیکی برای هموفیلی دارد و بنابراین یک ناقل بالقوه (رسانا) است، یک آزمایش ژنتیک وضوح را ارائه می دهد.

چگونه می توان از هموفیلی پیشگیری کرد؟

در اکثریت قریب به اتفاق موارد، هموفیلی ژنتیکی است. بنابراین امکان پیشگیری از آن وجود ندارد. آماده سازی فاکتورها و آنتی بادی درمانی، خونریزی بیش از حد را کنترل می کند. در بسیاری از موارد، این به جلوگیری از عواقب خونریزی، مانند آسیب مفاصل کمک می کند. پزشکان همچنین توصیه می‌کنند که افراد مبتلا به هموفیلی تا آنجا که ممکن است از فعالیت‌ها یا ورزش‌هایی که خطر آسیب‌دیدگی را افزایش می‌دهند اجتناب کنند.