گلیکوپروتئین P
P-glycoprotein (P-gp، MDR1) یک انتقال دهنده جریان فعال اولیه با وزن مولکولی 170 کیلو دالتون است ، متعلق به فوق خانواده ABC و متشکل از 1280 اسیدهای آمینه. P-gp محصول ژن است (قبلاً:). P برای است ، ABC برای است.
وقوع
گلیکوپروتئین P در بافتهای مختلف بدن انسان یافت می شود. این در غشای آپیکال سلول ها قرار دارد:
- روده کوچک و بزرگ (انتروسیت ها): دوباره به لومن روده منتقل می شود.
- کبد (غشای کانال): انتقال به داخل کیسه صفرا.
- خون-مغز مانع ، جفت، سد بیضه خون: عملکرد سد.
- کلیه (لوله پروگزیمال): حذف داخل ادرار
عملکرد
بسترها از قسمت داخلی لایه دو لایه چربی از طریق روزنه وارد پروتئین می شوند. P-gp بسترهای خود را یک طرفه و در برابر آن حمل می کند غلظت شیب خارج از غشای سلولی با مصرف ATP. P-gp مانع انتقال بسیاری از مواد ، به ویژه زنوبیوتیک ها (مواد خارجی برای بدن) و عوامل دارویی است. این نقش در دفع مسمومیت، با جلوگیری از جذب یا دفع فعال آنها از بدن و اندام های حساس در برابر مواد ناخواسته محافظت می کند صفرا یا ادرار
در سرطان درمانی
گلیکوپروتئین P در اصل در سلولهای CHO مقاوم در برابر چند دارو در سال 1976 کشف شد (جولیانو ، لینگ ، 1976). P-gp عاملی است که در ایجاد به اصطلاح (MDR) دخیل است ، یعنی توسعه مقاومت متقاطع تومورها به سایتوستاتیک متفاوت مکانیکی و ساختاری داروهای. در نتیجه ، ضد سرطان داروهای به محل عمل خود در داخل سلول نرسند و بی اثر بمانند.
بسترهای P-gp
P-گلیکوپروتئین دارای ویژگی بستر فوق العاده گسترده است. این صدها ماده عمدتاً آبگریز با وزن مولکولی از 330 تا 4000 Da را حمل می کند. این موارد شامل ، به عنوان مثال (انتخاب):
| ضد اسهال: | لوپرامید |
| داروهای ضد التهابی: | ایورمکتین |
| آنتی هیستامین ها: | بیلاستین |
| ضد ترومبوتیک: | دابیگاتران |
| مسدود کننده های بتا: | تالینولول ، سلیپرولول |
| مسدود کننده های کانال کلسیم: | دیلتیازم ، وراپامیل |
| گلوکوکورتیکوئیدها: | دگزامتازون |
| گلیکوزیدهای قلبی: | دیگوکسین |
| مهارکننده های پروتئاز HIV: | ایندیناویر, ریتوناویر, ساکویناویر. |
| سرکوب کننده سیستم ایمنی: | سیکلوسپورین, تاکرولیموس. |
| داروهای اعصاب: | آسپرومازین |
| پروکینتیک: | دومپریدون |
| سترون: | اندانسترون |
| استاتین: | آتورواستاتین |
| داروهای سیتوستاتیک: | کلشی سین ، دوکسوروبیسین ، اتوپوزید ، متوترکسات ، پاکلیتاکسل (تاکسول) ، وینبلاستین ، وین کریستین |
دیگوکسین یک نمونه کاملاً مطالعه شده است و به دلیل محدوده درمانی محدود آن مرتبط است. بسیاری از بسترهای P-gp نیز به طور همزمان توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می شوند. بنابراین داروهای علاوه بر این در معرض یک مانع متابولیکی هستند.
تعاملات دارویی
شواهد زیادی وجود دارد که P-gp تأثیر مهمی بر فارماکوکینتیک بسترهای آن دارد. بنابراین ، دارو-دارو فعل و انفعالات به ویژه از طریق مهار یا القای P-gp امکان پذیر است. مهار کننده های P-gp: عوامل مهار کننده P-گلیکوپروتئین می توانند افزایش یابند جذب, دسترسی به زیستیو توزیع-به عنوان مثال ، به مرکز سیستم عصبی. همزمان، حذف کاهش می یابد علاوه بر این ، بازدارنده ها می توانند مقاومت در برابر را معکوس کنند سرطان سلولها به داروهای سیتواستاتیک. مثال ها: کوییدین, وراپامیل, کلاریترومایسین, اریترومایسین, ایتراکونازول, ملفوخین القا کننده های P-gp: برعکس ، هنگامی که القا کننده های P-gp به طور همزمان تجویز می شوند ، عملکرد مانع P-gp افزایش یافته و حذف تبلیغ می شود. مثالها: ریفامپیسین, مخمر سنت جان.
