کلسینورین: عملکرد و بیماری ها

کلسینورین (CaN) یک پروتئین فسفاتاز است که نقش مهمی در فعال سازی آن دارد سیستم ایمنی بدن سلولهای T ، اما در سلولهای دیگر نیز فعال است کلسیممسیرهای سیگنالینگ با واسطه در سراسر بدن با دفسفوریلاسیون پروتئین NF-AT ، این آنزیم یک سری از آن را آغاز می کند ژن متن هایی که در درجه اول مسئول کار مشخصه آنها هستند لنفوسیت T. به لطف این موقعیت کلیدی ، کلسینورین نقطه شروع چندین روش درمانی برای سرکوب سیستم ایمنی است.

کلسینورین چیست؟

از نظر ساختار ، آنزیم از دو زیر واحد تشکیل شده است: کلسینورین A (تقریباً 60 کیلو دالتون) عملکرد کاتالیزوری را فراهم می کند و یک محل اتصال کالمودولین را حمل می کند ، در حالی که کلسینورین B (تقریباً 19 کیلو دالتون) تنظیم کننده فعال است و دارای دو کلسیم سایت های اتصال یون. در حالت پایه ، CaN غیرفعال است زیرا بخشی از پروتئین محل فعال را مسدود می کند - این به عنوان مهار خودکار شناخته می شود. صحافی از کلسیمیونهای کالمودولین و کلسیم فعال شده برای فعال سازی کامل مورد نیاز است. کلسینورین به عنوان یک فسفاتاز به شماره EC 3.1.3.16 ، که شامل موارد دیگر است ، اختصاص داده می شود آنزیم ها که دفسفوریلاسیون هیدرولیتیک باقی مانده های سرین و ترئونین را کاتالیز می کند پروتئین ها.

عملکرد ، کنش و نقش ها

محل اتصال بستر آنزیم در درجه اول برای NF-ATc (فاکتور هسته سلولهای T فعال شده ، سیتوزولی) انتخابی است. این فاکتور رونویسی در سیتوپلاسم لنفوسيت ها. در حالت پایه ، NF-Atc فسفریله شده و بنابراین غیرفعال است. نقش کلسینورین در پاسخ ایمنی با جذب یک آنتی ژن - به عنوان مثال یک ویروس ، باکتری یا اجزای سلولهای تحلیل رفته - توسط یک سلول از سلول آغاز می شود. سیستم ایمنی بدن (مونوسیت ها، ماکروفاژها ، سلولهای دندریتیک و سلولهای B). سپس این ماده پردازش شده و در سطح سلول ارائه می شود. با تماس سلولهای ارائه دهنده آنتی ژن با گیرنده سلول T سلولهای T ، آبشار سیگنالینگ شروع می شود. این محرک های خارج سلولی باعث افزایش کلسیم می شوند غلظت در سلول اتصال یون های کلسیم به CaN B رخ می دهد ، که با تغییر ساختاری پروتئین ، حوزه خود مهاری CaN A را آزاد می کند و واسطه اتصال کالمودولین به CaN A می شود. بدین ترتیب ، کلسینورین کاملاً از نظر کاتالیزوری فعال شده و منطقه غنی از سرین (SRR) را دفسفریله می کند. انتهای آمینه NF-ATc. این منجر به تغییر ساختاری NF-ATc می شود ، در نتیجه آن فاکتور رونویسی به هسته منتقل می شود. در آنجا ، رونویسی چندین ژن که باعث تولید بین اینترلوکین ها مانند IL-2 می شود را تحریک می کند. IL-2 همچنین فعال سازی سلول های کمکی T و سنتز سیتوکین ها را تضمین می کند ، بنابراین کار سلول های T سیتوتوکسیک را هدایت می کند. در حالی که سلول های کمکی سلول های دیگر را هدایت می کنند لنفوسيت ها در پاسخ ایمنی - مانند بلوغ سلولهای B به سلولهای پلاسما یا حافظه سلولها و فعال سازی فاگوسیتها - سلولهای T سیتوتوکسیک مسئول تخریب سلولهای سوماتیک آلوده یا تحلیل رفته هستند. از آنجا که این مسیر را نمی توان بدون کلسینورین دنبال کرد ، آنزیم نقشی اساسی در پاسخ ایمنی دارد. هدف دیگر پروتئین ها از آنزیم پروتئین اتصال عنصر پاسخ اردوگاه (CREB) با نفوذ به عنوان مثال سیستم عصبی و فاکتور 2 تقویت کننده داخلی و میوسیت داخلی (MEF2) ، که تا حدی مسئول تمایز سلول در طی رشد جنین است و نقشی در فشار پاسخ برخی از بافتها در بزرگسالان.

شکل گیری ، وقوع ، خصوصیات و سطح بهینه

ایزوفرم های مختلف دو زیر واحد وجود دارد (ایزوفرم های CaN A: 3 ، ایزوفرم های CaN B: 2) ، بعضی از آنها بسته به ناحیه بدن متفاوت بیان می شوند. CaN A γ به طور خاص برجسته می شود ، که منحصراً در بیضه یافت می شود و در آن نقش دارد نطفه بلوغ وجود دارد. علیرغم نقش برجسته آن در سیستم ایمنی بدن و اعصاب، می توان فرض کرد که کلسینورین تقریباً در همه بافت ها یافت می شود. این تنظیم نه از طریق افزایش یا کاهش سنتز بلکه از طریق مهارکننده کلسینورین CAIN است. این به عنوان مثال از دفسفوریلاسیون NF-AT جلوگیری می کند. تنظیم بازخورد منفی توسط RCAN1 تضمین می کند که غلظت سیتوزولی بیش از حد CaN تولید نمی شود. در این فرآیند ، NF-AT فعال شده (دفسفریله شده) به آن متصل می شود ژن مروج RCAN1 در هسته ، در نتیجه باعث رونویسی می شود. RCAN1 حاصل به CaN متصل شده و فعالیت آن را مهار می کند.

بیماری ها و اختلالات

کلسینورین هدف فعال مهارکننده های کلسینورین مانند سیکلوسپورین ، پیمکرولیموسو تاکرولیموس. مهار عملکرد فسفاتاز CaN باعث سرکوب سیستم ایمنی می شود ، که به عنوان مثال پس از آن مطلوب است پیوند اعضا برای کاهش احتمال رد یا در بیماری های خود ایمنی برای مبارزه با فرآیندهای التهابی. بنابراین ، از مهارکننده های CaN برای درمان بیماری های روماتوئید نیز استفاده می شود. رویکردهای دیگری که در حال حاضر در حال بررسی هستند ، درمان این موارد است مرض سل عفونت ، اسکیزوفرنیا و دیابت. وقوع انحصاری CaN A γ در بیضه بیانگر نقش احتمالی در ایجاد داروهای ضد بارداری. در موارد قلبی هیپرتروفی شامل مسیر CaN-NA-FT ، می توان با توسعه از هیپرتروفی جلوگیری کرد حکومت مهارکننده های CaN. افراد با سندرم داون 21 کروموزوم به جای دو مورد معمول ، که یک پروتئین بازدارنده کلسینورین را رمزگذاری می کنند. این مهار کننده از تعامل کلسینورین با سلولهای ممانعت می کند خون عروق و فرآیندهای گسترش سلاح های هسته ای را در آنها ایجاد می کند. این امر به ویژه در مورد تومورها بسیار مهم است ، زیرا از بروز آنها اطمینان می کند خون تأمین از طریق کلسینورین ، از جمله سایر موارد. مداخله در این مرحله می تواند به طور موثری از پیشرفت بیماری جلوگیری کند سرطان. به عنوان مثال ، بروز بسیار کمتری از تومور در افراد مبتلا مشاهده می شود سندرم داون، و امید است که مهار هدفمند این روند مزایایی را در مبارزه با فراهم کند سرطان در آینده. اخیراً ، شواهد فزاینده ای نیز وجود دارد که نشان می دهد تنظیم بی نظمی کلسینورین مربوط به سن نیز ممکن است در ایجاد بیماری های عصبی مانند آلزایمر مرض. تحقیقات در مورد مسیرهای سیگنالینگ که در آن آنزیم نقش دارد ، لکه های سفید بیشتری را روی نقشه بیوشیمیایی نشان می دهد. در عین حال ، این امیدواری ایجاد می شود که انواع مختلف بیماری های مختلف با کمک این پروتئین کلیدی در آینده بهتر قابل درک و درمان است.